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Terapia molecolare

La biologia molecolare e le più moderne acquisizioni di genetica stanno avendo un grande impatto su diversi aspetti riguardanti la prevenzione, la prognosi e la risposta al trattamento del carcinoma della mammella.

Nel processo di trasformazione neoplastica e nel mantenimento dell’attività proliferativa, un ruolo importante è svolto dagli oncogéni e dai geni oncosoppressori. I primi stimolano la proliferazione cellulare (quando sono mutati la stimolazione è continua), i secondi normalmente frenano la moltiplicazione delle cellule (quando sono mutati perdono la loro funzione consentendo alle cellule di dividersi).

I geni BRCA1 e BRCA2 (BReast CAncer 1 e 2), localizzati sul cromosoma 17q e sul cromosoma 13q, codificano per alcuni onco-soppressori correlati a forme familiari di carcinoma della mammella e dell’ovaio. Sono ritenuti responsabili di circa il10% di tutti i carcinomi mammari e risultano implicati in oltre il 65% dei casi ereditari. Una trasmissione ereditaria deve essere sospettata in caso di due o più familiari con carcinoma della mammella prima dei 50 anni, di una storia familiare di cancro della mammella e dell’ovaio, di un carcinoma della mammella nel maschio.

Nelle donne con una mutazione accertata dei geni BRCA 1 e 2 è stata proposta la mastectomia totale profilattica, subito abbandonata però in quanto, a fronte di un impegno chirurgico notevole, non si avevano garanzie di azzeramento del rischio di carcinoma mammario (residui di tessuto mammario lasciati indipendentemente dalla perfetta esecuzione della tecnica chirurgica esponevano comunque al rischio anche se basso di aver un carcinoma mammario). Le linee guida prevedono, quindi, soltanto una sorveglianza maggiore con controlli clinico-strumentali più ravvicinati.

E’ importante sottolineare che non tutte le donne con mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2 svilupperanno un carcinoma mammario.

Il gene p-53 è localizzato sul cromosoma 17p ed è un gene regolatore della trascrizione, stabilizzatore genomico ed inibitore della progressione del ciclo cellulare. Le anormalità del gene oncosoppressore p-53 sono quelle di più comune riscontro nelle malattie neoplastiche in genere e le sue mutazioni, portando alla perdita della regolazione del ciclo cellulare, sono legate ad una prognosi peggiore anche nel carcinoma della mammella. Le mutazioni del p-53 variano secondo popolazione e stadio del tumore, hanno maggiore incidenza nei casi con linfonodi positivi, di tumori di maggiori dimensioni e con malattia a distanza. Inoltre la frequenza di mutazioni di tale gene è maggiore nei casi di recidiva di malattia rispetto al carcinoma primitivo e nelle pazienti giovani. La presenza del p-53 mutato si correla con prognosi e sopravvivenza assoluta peggiore rispetto ai casi con p-53 normale.

L’Her-2neu (noto anche come c-erbB-2) è un oncogene localizzato sul cromosoma 17q e codifica per un recettore  transmenbrana del fattore di crescita EGF (Epidermal Growth Factor) appartenente alla famiglia delle tyrosin-chinasi. L’her-2/neu è fondamentale per la regolazione della crescita cellulare poiché stimola la proliferazione cellulare, stimola l’angiogenesi e le metastasi. Le tecniche di immuno-istochimica sono quelle più comunemente  usate per valutare l’espressione del recettore. L’her-2neu, studiato con l’immuno-istochimica, se iper-espresso (30% dei tumori della mammella) è correlato ad una prognosi peggiore con minor sopravvivenza, maggior incidenza di recidiva e scarsa risposta alla chemioterapia e al trattamento ormonale.

Dopo aver  parlato della biologia molecolare valutiamo l’approccio  terapeutico con anticorpi monoclonali.

Gli anticorpi monoclonali sono farmaci a bersaglio, ossia farmaci intelligenti in grado di colpire in modo altamente selettivo una proteina presente sulle cellule tumorali o nel circolo sanguigno, chiamata anche target molecolare.

Per il trattamento dei tumori della mammella gli anticorpi monoclonali più utilizzati sono il trastuzumab ed il bevacizumab, meglio noti con i nomi commerciali di Herceptin e Avastin, rispettivamente.

Il Trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato utilizzato per combattere il carcinoma mammario avanzato, recidivante o diffuso ad altri organi (carcinoma mammario secondario).

Il target molecolare del farmaco è l’antigene nonché recettore HER2/neu.  Il farmaco impedisce questo legame bloccando il recettore, che in molti casi di tumore mammario risulta sovra-espresso.  Questo impedisce alle proteine HER2 difettose di provocare una divisione cellulare incontrollata, e quindi al cancro di crescere. Il trastuzumab ha dimostrato di migliorare considerevolmente il tasso di sopravvivenza per tumori della mammella anche in stato avanzato e metastatici.  Il farmaco è stato inizialmente sviluppato nei topi, e successivamente umanizzato per evitare reazione immunitarie dell’organismo contro proteine estranee.

E’ bene precisare che solo il 25% circa dei tumori della mammella presenta alti livelli di proteina HER2 (si definiscono per questo HER-2 positivi). La terapia si somministra per via endovenosa una volta alla settimana o ogni tre settimane per, in genere, 18 cicli.

La finalità del trattamento varia a seconda della fase di malattia: nella malattia in fase iniziale il trattamento contribuisce a ridurre il rischio di ripresa del tumore e generalmente si somministra in associazione con la chemioterapia o alla sua conclusione; nella malattia localmente avanzata il trattamento contribuisce a ridurre l’estensione locale di malattia consentendo di migliorare l’operabilità del tumore e anche della prognosi; nella malattia in fase metastatica il trattamento più frequentemente si associa alla chemioterapia o alla terapia ormonale, ma può essere utilizzato anche da solo con un controllo molto più efficace sulla progressione della malattia.

Gli effetti collaterali più comuni insorgono in genere alla prima somministrazione del farmaco (durante l’infusione o nelle ore immediatamente successive) e sono rappresentati da brividi, febbre e sintomatologia simil-influenzale (di breve durata), cefalea, sonnolenza. Sono, invece, rari i casi di alterazioni della funzionalità contrattile del muscolo cardiaco (raramente associato a scompenso cardiaco) e ipertensione arteriosa. Questi disturbi, per altro rari, sono generalmente reversibili con ripristino di una normale funzionalità cardiaca alla sospensione del trattamento e con adeguata terapia cardiologica. Per tale motivo periodicamente verranno richiesti specifici esami cardiologici. Altrettanto rari sono i casi di disturbi respiratori e reazioni allergiche.

Il Bevacizumab è l’anticorpo monoclonale che ‘affama’ il tumore, il primo farmaco antitumorale che ha come bersaglio l’angiogenesi. I farmaci anti-angiogenesi inibiscono la formazione di nuovi vasi. Impedendo il collegamento del tumore con i vasi sanguigni circostanti, riducono o bloccano il rifornimento di sangue, elemento fondamentale per la crescita, sopravvivenza e diffusione delle cellule tumorali.

In particolare, bevacizumab è un anticorpo monoclonale anti-VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare), il più importante fattore di crescita con attività angiogenica. Nella malattia in fase avanzata e metastatica ed inoltre in tutti i casi in cui non si riscontra la presenza della proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali (il tumore si definisce per questo HER2-negativo), questa terapia consente di ottenere un buon controllo della malattia,  in particolare nella fase metastatica , riuscendo a impedirne la progressione.

La terapia è somministrata per via endovenosa ogni 2 o 3 settimane.

Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentati da ipertensione, stanchezza, nausea, diarrea e dolore addominale, alterazione dei processi di cicatrizzazione, cefalea, alterazione dei valori dell’emocromo. Raramente casi di tromboembolia arteriosa e venosa.

La terapia con gli anticorpi monoclonali è molto recente  e tuttora studi scientifici stanno valutando la possibilità di nuovi e diversi impieghi.

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