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Ormonoterapia

Beatson nel 1896 praticò per la prima volta l’ovariectomia come trattamento di donne con tumore della mammella dando inizio alla terapia ormonale. Oggi le conoscenze scientifiche sul ruolo degli ormoni sessuali si sono notevolmente evolute e perfezionate: il concetto di base è rimasto immodificato e cioè che gli estrogeni sono coinvolti nell’insorgenza e nello sviluppo di almeno un terzo dei tumori mammari e che pertanto la loro soppressione risulta essere un trattamento efficace.

ll meccanismo di azione dei diversi farmaci impiegati nella terapia ormonale consiste, quindi, nell’interferenza con l’attività degli estrogeni. Nel momento in cui le cellule tumorali richiedono gli estrogeni per la propria proliferazione, l’approccio più semplice per impedire loro di svilupparsi è quello di privarle di tali sostanze.

I meccanismi  fondamentali utilizzabili sono due: impedire alla cellula tumorale di utilizzare gli estrogeni prodotti (antiestrogeni) o inibire la produzione degli estrogeni (inibitori dell’aromatasi).

Gli antiestrogeni impediscono agli estrogeni di legarsi ed entrare nella cellula tumorale per alimentarla. Gli inibitori dell’aromatasi, invece, impediscono la formazione degli estrogeni a partire dagli androgeni nei tessuti periferici e, pertanto, viene quasi del tutto azzerata la loro presenza nell’organismo. I primi sono farmaci utilizzati soprattutto nella donna in premenopausa mentre i secondi sono eslcusivamente usati in postmenopausa.

Attualmente con tecniche particolari è possibile valutare la presenza o meno, e in che percentuale, di recettori ormonali per estrogeni e progesterone sulle cellule tumorali e maggiore è la percentuale di recettori nel tumore, maggiori sono le probabilità di un efficace effetto terapeutico.

L’antiestrogeno di prima scelta da oltre 20 anni è il tamoxifene che viene assunto per bocca giornalmente per un periodo di 5 anni.

La letteratura sul tamoxifene è vastissima e ha dimostrato che somministrato dopo l’intervento chirurgico è efficace nel migliorare sia la sopravvivenza libera da malattia sia la sopravvivenza globale, riducendo il rischio annuale di morte del 28% nelle pazienti con tumore positivo per il recettore estrogenico. Inoltre, è stato rilevato che, nelle pazienti trattate per 5 anni, diminuisce significativamente l’incidenza di tumore mammario controlaterale.

Un aspetto importante della terapia adiuvante con tamoxifene riguarda gli effetti collaterali. Infatti, il tamoxifene produce raramente nausea e vampate di calore e solo occasionalmente è stata osservata una diminuzione dei globuli bianchi e delle piastrine o un aumento di tromboflebiti. Un’interessante osservazione su un  effetto collaterale “buono” del tamoxifene riguarda la riduzione di circa il 20% del livello plasmatico del colesterolo LDL. Tuttavia, la sua somministrazione prolungata potrebbe causare un’aumentata incidenza di carcinomi dell’endometrio , è stato stimato che il rischio relativo di sviluppare tale tumore dopo tamoxifene è 2,2/2,3 volte superiore al tasso di incidenza specifico per età della popolazione generale. Per questo le donne in terapia con tamoxifene devono praticare un controllo ginecologico semestrale ed eventualmente interrompere l’assunzione del farmaco qualora, con l’ecografia transvaginale, si evidenzi un ispessimento dell’endometrio oltre i 12-14 mm.

Nelle donne in premenopausa oltre alla somministrazione di antiestrogeni (tamoxifene) viene contestualmente inibita l’attività ovarica (menopausa indotta) con LH-RH analoghi somministrati mensilmente o trimestralmente per via intramuscolare o sottocutanea. In casi particolari viene praticata la ovariectomia chirurgica bilaterale come menopausa indotta definitiva.

Gli inibitori dell’aromatasi cosiddetti di terza generazione (anastrozolo, letrozolo) somministrati nelle donne in menopausa hanno dato una riduzione statisticamente significativa rispetto al tamoxifene dei tassi di recidiva neoplastica locale e a distanza (Studio ATAC – Anastrazolo and Tamoxifen Alone or in Combination).

Anche gli inibitori dell’aromatasi vengono assunti per bocca giornalmente per 5 anni e fanno parte della terapia adiuvante (post-chirurgica) da circa 5 anni.

Gli effetti collaterali sono raramente vampate di calore, secchezza vaginale e cefalea; più frequentemente dolori muscolo-scheletrici ed aumento del colesterolo totale ed HDL. L’effetto collaterale principale legato all’utilizzo prolungato degli inibitori dell’aromatasi è rappresentato dall’osteoporosi con possibilità di fratture ossee spontanee. L’osteopenia indotta dagli inibitori dell’aromatasi può essere prevenuta con l’assunzione concomitante di bifosfonati.

Qualsiasi ormonoterapia è inefficace e quindi non viene praticata se non sono presenti i recettori ormonali sulle cellule tumorali (tumori non ormono-responsivi).

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