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Patologia maligna

Epidemiologia. Ogni anno in Italia oltre 33.000 donne si ammalano di cancro mammario ed il numero aumenta sempre di più ma, di contro, ne muoiono sempre di meno con una percentuale di guarigioni definitive che sfiora l’85%. Il rischio di carcinoma mammario in Italia aumenta rapidamente con l’età, raggiungendo il tasso più alto nella decade tra i 60 e i 70 anni per poi diminuire leggermente.

Fattori di rischio. Tra i fattori di rischio, alcuni riguardano la storia mestruale e riproduttiva. È noto che il rischio è tanto minore quanto più tardivo è il menarca e quanto più precoce è la menopausa: quest’ultimo effetto è abbastanza marcato, per cui un anticipo di 10 anni della menopausa dimezza il rischio di cancro mammario per tutta la vita. Una riduzione del rischio a lungo termine si osserva anche nelle donne che hanno avuto figli rispetto alle nullipare, e la protezione è tanto maggiore quanto più numerosi sono i figli e quanto più precoce è l’età al momento della prima gravidanza. Esiste anche una correlazione tra rischio di cancro e obesità, presente solo dopo la menopausa.

Per quanto riguarda i fattori di rischio esterni, va sottolineato l’effetto cancerogeno delle radiazioni ionizzanti, che è direttamente legato non solo alla dose cumulativa, ma anche all’età in cui ci si espone: l’effetto è massimo prima dei 20 anni, diminuisce progressivamente tra i 20 ed i 40, per poi diventare quasi trascurabile. Per quanto riguarda i contraccettivi orali a base di estrogeni i dati disponibili sugli effetti a lungo termine non sembrano indicare alcun aumento del rischio, e anzi qualcuno ipotizza un possibile effetto protettivo. Quasi uguali sono le valutazioni degli effetti di terapie ormonali effettuate da donne in menopausa: la maggior parte degli studi non ha mostrato un incremento di rischio, o lo ha mostrato solo dopo un uso molto prolungato (di circa il 20-30% solo dopo 15 anni di assunzione). Gli studi sugli effetti dei preparati contenenti progestinici in aggiunta agli estrogeni hanno fornito risultati discordanti.

La familiarità. La storia familiare ha molta importanza, come è stato confermato da recenti studi di biologia e genetica molecolare. A questo proposito bisogna però evitare la confusione: circa il 10-15% delle donne che sviluppano un carcinoma mammario ha una parente di primo grado che è già stata colpita dalla stessa malattia. D’altra parte, la malattia è così frequente (una donna su 10-15 ha tale diagnosi entro i 75 anni) che anche molte donne senza tumore mammario hanno parenti di primo grado con un carcinoma della mammella. In effetti, è stato ripetutamente dimostrato che quando una donna ha una parente di primo grado con cancro della mammella il suo rischio è doppio o triplo. Nella maggior parte degli studi non viene però fatta alcuna distinzione tra le familiarità “sporadiche” e la vera aggregazione, all’interno di una stessa famiglia, di più casi di cancro mammario, spesso in età giovanile. Queste aggregazioni sono verosimilmente legate a fattori genetici ereditari, ed i progressi nel campo della biologia molecolare hanno già in parte permesso di caratterizzarle, e ancor più dovrebbero permetterlo in un prossimo futuro. Per ora appare importante riconoscerle per poter identificare le situazioni in cui il rischio è molto elevato, anche se queste situazioni sono però abbastanza rare: nella maggior parte dei casi, invece, la presenza di un parente di primo grado (o anche di secondo) comporta un incremento di rischio relativamente modesto. In conclusone in questi casi con o senza predisposizione genetica accertata con la ricerca dei geni specifici (BRCA1 e BRCA2), l’atteggiamento è lo stesso e cioè sorveglianza clinico-strumentale più frequente e costante non avendo attualmente nessuna possibilità di evitare l’eventuale insorgenza del carcinoma mammario nei soggetti geneticamente predisposti.

Aspetti patologici . I tessuti normali sono costituiti da cellule di differente tipo, che si organizzano in modo da formare un organo come la mammella. Il cancro si sviluppa allorquando il DNA (che controlla ciò che avviene all’interno delle cellule) va incontro a modificazioni, o muta, per cui le cellule iniziano a crescere ed a dividersi senza più controllo. Le alterazioni responsabili della trasformazione delle cellule normali della mammella in cellule tumorali si manifestano in maniera casuale durante un lungo periodo di tempo. Ciò significa che maggiore è l’età della donna, più elevata risulta la probabilità che tali alterazioni possano essersi verificate in una delle cellule della mammella. La velocità con cui si accresce il cancro della mammella può essere espressa in termini di tempo di raddoppiamento. Se il numero di cellule cancerose raddoppia una volta al mese, partendo da una cellula, dopo un mese ci saranno 2 cellule, dopo 2 mesi le cellule saranno diventate quattro, a distanza di tre mesi il loro numero sarà passato ad otto, e così via. I carcinomi mammari di dimensioni minime al di sotto delle quali non possono essere evidenziati mediante la mammografia e/o ecografia contengono circa cento milioni di cellule. Se il numero delle cellule tumorali raddoppia ogni mese, occorreranno oltre 2 anni per raggiungere tali minime dimensioni e questo conferma che il carcinoma mammario ha in genere (salvo casi particolari) un accrescimento lento che permette con i controlli clinico-strumentali periodici di fare una diagnosi sempre più precoce che è condizione fondamentale per la guarigione.

I più frequenti istotipi sono il carcinoma duttale e quello lobulare. I due termini sono stati introdotti alcuni decenni fa, ritenendo che la prima forma derivasse dai dotti principali e la seconda dai lobuli. In realtà, la maggior parte dei carcinomi insorge nelle unità terminali dottolobulari (UTDL) e successivamente, per meccanismi ancora non ben noti, dà luogo a tumori diversi, non solo per la loro morfologia, ma anche per il loro comportamento biologico. Per entrambi i tipi si riconoscono una forma in situ ed una forma infiltrante: la forma in situ pur essendo un carcinioma non ha la capacità di diffondere a distanza e quindi di dare metastasi mentre la forma infiltrante si. Il tipo duttale rappresenta circa il 75% dei tumori infiltranti, mentre il lobulare circa il 5%. Istotipi infiltranti meno frequenti sono il carcinoma midollare (15%), il colloide o mucinoso (2%), il tubulare (1-2%), ai quali si aggiungono numerose altre forme rare. A volte le cellule di un carcinoma in situ dei dotti principali, ma anche insorto nelle UTDL, possono migrare fino a raggiungere l’epidermide del capezzolo o anche dell’areola, causando una flogosi della cute, spesso simile ad un eczema. Questo quadro è noto come malattia di Paget ed il suo riconoscimento clinico è di particolare importanza, in quanto con il tempo il tumore diventa invasivo. Tutti i tipi di carcinoma possono essere plurifocali e/o multicentrici e cioè più focolai carcinomatosi di differenti dimensioni vicini fra loro o più distanti nella stessa mammella.

La metà dei casi di carcinoma insorge nel quadrante superiore esterno (QSE) della mammella, il 20% nell’area centrale o subareolare, il 10% in ciascuno dei rimanenti tre quadranti. La maggiore incidenza nel QSE è verosimilmente legata al fatto che in questa zona è presente la maggior parte dell’albero ghiandolare. Nella sua crescita invasiva un carcinoma di qualsiasi tipo può infiltrare la cute sovrastante o il capezzolo e retrarli o può infiltrare la parete toracica e quindi rimanere fisso durante la palpazione. In seguito a una diffusa infiltrazione neoplastica dei vasi linfatici può verificarsi un linfedema della cute della mammella, che diventa ispessita e dura, e assume un aspetto finemente granulare, detto a “buccia d’arancia”, per la dilatazione degli orifizi di sbocco delle ghiandole annessiali; la linfangiosi, se molto diffusa, può causare un’intensa reazione infiammatoria dell’intera mammella, che diventa arrossata, tumefatta, dolente e dolorabile, dando luogo al cosiddetto carcinoma infiammatorio. Sia i carcinomi infiltranti sia quelli in situ possono contenere delle microcalcificazioni, piccole, numerose e riunite in gruppi, che sono di grande utilità per la diagnosi mammografica di neoplasia maligna. I carcinomi invasivi della mammella si diffondono inizialmente per via linfatica, dando metastasi in primo luogo ai linfonodi ascellari e mammari interni, con frequenza diversa secondo la zona della mammella in cui sono insorti.

Fattori prognostici . Il ruolo prognostico dello stadio di malattia è ben conosciuto, e il suo utilizzo nella pianificazione terapeutica del carcinoma della mammella è ormai consolidato.

Tali fattori sono:

Istotipo, e cioè carcinoma duttale, lobulare, mucinoso, papillare e tubulare, e la discriminazione tra forme invasive e non;

Grado istologico, limitatamente ai carcinomi duttali invasivi, distinto in grado 1, 2, 3 sulla base della formazione di strutture tubulari, numero di mitosi ed entità di atipie nucleari;

Grado nucleare, distinto in grado 1, 2, e 3, corrispondenti rispettivamente a un elevato, moderato e scarso differenziamento dei nuclei, definito sulla se della loro forma, atipia e colorabilità;

Invasione dei vasi linfatici, ossia la presenza di emboli neoplastici nei vasi linfatici peritumorali;

Neoangiogenesi tumorale, la capacità di produrre fattori angiogenetici correlati alla malignità del tumore si traduce in una maggiore possibilità d’invasione delle cellule neoplastiche nel circolo ematico, aumentando la possibilità di diffusione metastatica;

Linfonodi ascellari metastatici, rimane molto importante la presenza o meno di linfonodi ascellari metastatici ed il numero.

Queste caratteristiche morfologiche hanno implicazioni prognostiche: l’istotipo, il grading istologico e nucleare quali espressioni di differenziamento; la neoangiogenesi e l’invasione dei vasi linfatici quali espressione di potenziale metastatico.

Le aree di maggiore e crescente sviluppo, dalle quali sono emersi indicatori prognostici validati o in via di validazione, possono essere così riassunte:

Recettori per ormoni steroidei, estradiolo (ER) e progesterone (PgR), come espressione di differenziamento ma anche come importante indicatore di risposta al trattamento;

Attività proliferativa: le conoscenze di base sul ciclo cellulare hanno consentito la proposta di diversi approcci, rivolti essenzialmente a quantificare la frazione di cellule in fase S (ossia nella fase di sintesi del DNA), o l’intera frazione di cellule proliferanti.

Nel prossimo futuro nuove armi saranno testate per poter migliorare ancora di più la lotta verso il carcinoma mammario e forse sconfiggerlo totalmente.

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